Impact des immunosuppresseurs sur la biologieet l'évolution génétique d’un pathogène fongique majeur infectant les greffées, Cryptococcus neoformans

Les maladies infectieuses provoquées par des champignons microscopiques - les infections fongiques - représentent aujourd’hui un fléau sanitaire à l’échelle mondiale. Les dernières estimations attribuent plus de 3 millions de décès par an à ces affections. Il faut rappeler que ces chiffres dépassent largement la mortalité de la tuberculose, du paludisme ou encore de certains cancers. Les profils les plus à risque vis-à vis de ces infections microbiennes demeurent les patients qui présentent un système immunitaire affaibli ou dysfonctionnel. Ainsi, les patients transplantés d’organes ou de cellules souches sanguines sont en première ligne dans la mesure où les médicaments immunosuppresseurs qui leur sont administrés quotidiennement pour éviter que leur système immunitaire ne s’attaque et rejette le greffon affaiblissent en parallèle leurs défenses naturelles nécessaires pour lutter contre les agents infectieux.

En réalité, les connaissances concernant ces dangereuses infections dans le contexte de la transplantation sont encore aujourd’hui très fragmentaires. Alors que des études récentes suggèrent que les antimicrobiens administrés pour éviter les maladies infectieuses chez les greffés ont le potentiel de favoriser l’émergence dans l’organisme de microbes résistants, l’influence des médicaments immunosuppresseurs sur les espèces fongiques menaçant les patients transplantés reste à explorer.

Sur ces bases, le projet NeoformIS vise à étudier l'impact des immunosuppresseurs les plus utilisés pour prévenir le rejet d'organes/de cellules souches sur la biologie et l'évolution génétique d’un pathogène fongique majeur infectant les personnes greffées, Cryptococcus neoformans. Premièrement, nous chercherons à déterminer la toxicité de ces molécules sur cette espèce, c’est-à-dire de montrer qu’au-delà de posséder des propriétés de modulation de notre système immunitaire, ces médicaments se comportent également tout ou en partie comme des antimicrobiens. Ensuite, nous identifierons les modifications génétiques (changement de la séquence de l’ADN) chez C. neoformans à la suite d’une exposition au long cours à des immunosuppresseurs (expérience de simulation en laboratoire dite « in vitro »). En effet, les immunosuppresseurs étant administrés pendant plusieurs mois aux greffés, il est à anticiper que le comportement des microbes fongiques colonisant l’organisme de ces patients affaiblis soit influencé - voire ils pourraient devenir plus agressifs - à la suite d’une exposition quotidienne à ces médicaments. Enfin, nous tenterons de corréler nos résultats obtenus « in vitro » (en laboratoire) avec la réalité en milieu hospitalier (dite « in vivo »). En d’autres termes, nous rechercherons si les modifications génétiques identifiées chez C. neoformans à la suite d’une exposition au long cours à des immunosuppresseurs en laboratoire sont comparables à celles détectées chez des microorganismes fongiques directement prélevés chez des patients transplantés et développant une infection.

L’identification de ces « marqueur moléculaires » pourraient devenir à courts termes de nouveaux outils de diagnostic pour adapter de manière personnalisée les traitements médicamenteux et ainsi diminuer l’incidence des maladies infectieuses chez les patients transplantés.

L’Unité IRF remercie chaleureusement la Région Pays de la Loire pour leur soutien financier qui a rendu possible cette recherche.